最新诺奖成果怎么用?基于它的首款药去年就落

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过去二十年,人类遗传学、基因组学、生物信息学等领域的发展为创新疗法的研发奠定了基础,现代医学研究实现了前所未有的巨大飞跃。越来越多的疾病治疗开始改变传统的外部干预方式,转而研究通过调动人体内在机制来治疗疾病。

最新诺奖成果怎么用? 基于它的首款药去年就落地中国

在众多研究领域中,人体内在的氧气调节机制一直以来是科学家们重点研究的对象。身体内的细胞和组织如何调节和适应氧气水平的变化?直至20世纪90年代,HIF通路被发现,谜题才被解开。

工作人员在实验室对样品进行处理。受访者供图

创新HIF机制如何被发现?

本报记者 张佳星

1992年,美国科学家Gregg Semenza在动物细胞内首次发现一种在低氧条件下可增加促红细胞生成素转录的蛋白—HIF-1,动物细胞内在氧气调节机制HIF首次进入人类视野。2002年,美国科学家William Kaelin和英国科学家Peter Ratcliff的团队发现脯氨酰羟化酶能够调节HIF的活性和稳定性,是打通HIF通路的 “开关”。

官网登录,2019年诺贝尔生理医学奖让“氧气感应机制”成为明星机制,但大多数人在看到真正应用前,仍会一脸懵:它究竟能干什么或者干了什么?

研究发现,HIF-1主要由HIF-1α和HIF-1β两个亚单位组成。正常氧含量条件下, HIF-1α会透过PHD羟基化,被泛素一蛋白酶水解复合体降解。在缺氧条件下,PHD被抑制,HIF-1稳定表达,进而发挥其调节多种基因的转录的作用。

毕竟,关于这个机制的研究即便是在生物界也偏冷门。近日,84岁高龄的复旦大学附属华山医院终身教授、肾脏病学专家林善锬接受科技日报记者采访时表示:“(氧气感应机制的)整个系统虽已被完整地发现,但还在发展。直到最近,系统中一些要素的种类还在不断地被发现和丰富。”

全新HIF机制的发现不仅帮助科学家进一步了解身体的内在机制,更为多个疾病领域,如贫血,心血管疾病和癌症的治疗提供了新思路。2016年,Gregg Semenza、William Kaelin和Peter Ratcliff也因发现HIF通路而获得Lasker基础医学奖。

但中国科学家基于这一机制研制的首创新药罗沙司他,已于2018年12月18日在中国获批上市。短短26年内完成从基础理论发现到首个新药研发上市的历程,林善锬归结为3点:得益于伟大机制的发现,得益于研发公司勇于来到中国,也得益于包括研究型医生队伍的形成、药政部门专业化建设等在内的中国新药创新生态的形成。

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一只“超红”老鼠“穿针引线” 从四千余种小分子化合物找到罗沙司他

▲从左至右分别为:Gregg L. Semenza教授,William G. Kaelin, Jr.教授和Peter J. Ratcliffe教授(图片来源:laskerfoundation.org)

为什么说这个机制伟大呢?林善锬做了一个对比——

HIF机制临床应用首个突破:肾性贫血治疗

过去人们知道,缺氧会让主动脉弓上的感受器给身体发信号,还会让交感神经给肺施压……但这些分布在不同器官,看起来毫无关联,也很难产生实质影响。而当HIF(低氧诱导因子)被发现后,这些“散乱的拼图”就说得通了。

HIF机制已被发现,如何将HIF机制真正应用于临床医学随即成为值得探索的全新领域。其中,HIF-脯氨酰羟化酶研究平台奠基人之一的林跃博士和其团队,花费了多年时间研究HIF-PHD及其抑制剂的应用,最终在贫血测试中找到了答案:“我们做血液试验的时候,也想到了做贫血的测试。实验中间,白鼠的颜色都是白色的,渐渐它的皮肤开始变红,白里透红而且越透越红,高剂量的更红。我们就知道,有结果了。”

更伟大的是,3位获奖者不仅解释了生成机制,还找到了“刹车”机制。就像灯的开关,有开有关才能调控利用。诺奖获得者之一的威廉·凯林发现,在有氧情况下,脯氨酰羟化酶对HIF-1α(HIF的亚基)打标签,让它迅速被识别降解。

低氧诱导因子脯氨酰羟化酶抑制剂能模拟人体内在的生理状态,通过抑制PHD而激活HIF通路,刺激肝脏合成EPO,同时还能通过抑制铁调素而增加铁的吸收与利用,这一特点对于慢性肾脏病患者的贫血纠正具有重要意义,这也启发了研究者将肾性贫血治疗作为HIF临床应用研究的重要突破方向。

“HIF-1α如果不被降解,就会跑进细胞核中,找到自己的‘另一半’,组成完整的HIF,启动基因的高表达,影响之一就是产生很多血液中的红细胞。”林善锬说,所以,人们想方设法让HIF-1α留下,需要阻止脯氨酰羟化酶工作。

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1996年,珐博进(FibroGen)公司里的一些小鼠体内,似乎已经有了脯氨酰羟化酶停止工作的苗头。

▲HIF-PHI分子式

“这是一家原本研究纤维蛋白胶原(Fibrinogen)的企业,名字就能看出来,过去脯氨酰羟化酶是用来合成胶原的关键蛋白。”林善锬讲到,那些实验动物是用来试验胶原合成的,却被发现血液中含有超量(约90%)的红细胞,而正常红细胞含量为45%左右。

30年未有创新疗法,肾性贫血治疗达标率低下

不断地紧跟理论进展,让研究人员为眼前的这些“超红”的小鼠灵光一闪——

肾性贫血是CKD患者常见的并发症之一,主要指由于肾功能的衰退和铁代谢的紊乱引起EPO的相对或绝对不足。调查显示,中国透析患者中,贫血治疗平均达标比例只有21.3%。传统的肾性贫血治疗包括注射促红素、铁剂补充和输血这样的外部方式,但是这些治疗手段存在一定局限。

脯氨酰羟化酶在这些试验动物中或许被抑制了,它们无法正常降解HIF-1α,机体始终认为自己缺氧,不断生产红细胞。在这些小鼠的“穿针引线”下,珐博进找到理论开创者威廉·凯林寻求研发合作。

对于传统治疗手段治疗达标率低的原因,空军军医大学西京医院的孙世仁教授解释,由于肾性贫血病因复杂,发生机制并不限于EPO不足,还受很多其它因素的影响,例如炎症和铁的吸收。现有治疗方案存在一定局限性,临床使用时也存在用药安全性考量。因此,突破现有治疗药物的局限性,发展全新机制的治疗药物非常有必要。

“珐博进科研团队对脯氨酰羟化酶有着更深刻的了解,在对抑制剂小分子候选物的寻找方面积累了大量经验。”林善锬回忆,“如果我没记错的话,罗沙司他的编号是4592,这意味着在此之前,曾尝试过四千余种小分子化合物,每种化合物都探索过无数个生产工艺参数。事实上,企业很早已经开始使用人工智能算法进行候选物的筛选。”

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